A seguire pubblichiamo l'abstract del progetto di ricerca della D.ssa Vittoria Longo, vincitrice dela Borsa di Studio 2010 "Nicoletta Santoni", con le nostre più vive congratulazioni.

VALUTAZIONE DEL RUOLO DI TET2 NEI MECCANISMI DI PROGRESSIONE LEUCEMICA IN PAZIENTI CON NEOPLASIE MIELOPROLIFERATIVE JAK2-POSITIVI

Le malattie mieloproliferative sono un gruppo di malattie caratterizzate da anomala proliferazione di una o più linee cellulari emopoietiche. E' noto che globuli rossi, globuli bianchi e piastrine prendono origine da cellule immature che si trovano nel midollo. Nei soggetti affetti da disturbi di tipo mieloproliferarivo si osserva una proliferazione incontrollata di queste cellule, che interferisce con la crescita e lo sviluppo delle normali cellule del sangue. I disordini mieloproliferativi nel loro decorso clinico, in alcuni casi, possono condurre allo sviluppo di patologie di tipo leucemico in particolare di tipo acuto. I meccanismi fisio-patologici alla base dell'insorgenza di tali sindromi, tuttavia, non sono ancora del tutto note.
Questa mancanza di conoscenza circa la patogenesi ha comportato scarsa accuratezza diagnostica, incertezza circa la definizione prognostica ed impiego di approcci terapeutici non mirati. Per contro,l'identificazione dei meccanismi molecolari alla base della patologia potrebbe consentire di sviluppare anche per i pazienti affetti metodi diagnostici più attendibili, strumenti più accurati per la definizione del rischio individuale ed, in prospettiva, anche strumenti terapeutici più efficaci.
Recenti studi hanno rivelato come i disordini mieloproliferativi siano correlati ad alterazioni in numerosi geni tra i quali: JAK2, p53 e STAT, in particolare hanno concentrato l'attenzione sul ruolo del gene TET2, e sulla presenza di mutazioni somatiche nel gene. L'incidenza di mutazioni TET2 alla base di alcune patologie mieloidi si aggira dal 10 and 25%. Inoltre, studi su modello animale hanno evidenziato come le mutazioni del gene TET2 possano affiancarsi alla mutazione V617F del gene JAK2, rafforzando la capacità di proliferazione cellulare incontrollata nelle cellule del midollo osseo, rispetto alle cellule staminali emaopoietiche che non presentano alterazioni per il gene TET2. Anche il gene JAK-2 sembra essere coinvolto nella patogenesi della progressione leucemica. In particolare. un'unica mutazione somatica di JAK2, la mutazione V617F, è presente nelle cellule mieloidi (linea eritroide, linea granulocitaria-macrofagica, linea megacariocitaria) allo stato eterozigote o meno frequentemente in omozigote. Studi su modelli cellulari hanno rivelato che questa mutazione induce una perdita di funzione della proteina, che mutata viene inattivata in minor misura e quindi transduce più efficientemente il segnale indotto dal legame dei fattori di crescita ai loro specifici recettori, con una minor apoptosi delle cellule emopoietiche. Evidenze sperimentali, inoltre, suggeriscono che, in analogia con le malattie mieloproliferative, anche nelle forme leucemiche acute la mutazione V617F nel gene JAK2 svolga un ruolo importante inducendo la predisposizione a sviluppare neoplasie negli individui in cui tale alterazione sia presente; in particolare in associazione con alterazioni a carico del gene TET2.
Sulla base delle conoscenze finora esposte l'analisi molecolare del gene TET2 e la caratterizzazione genotipica per la mutazione JAK2 (V617F) permetterà di approfondire le conoscenze dei meccanismi che conducono lo sviluppo di leucemie, contribuendo all' ottimizzazione della condotta terapeutica
Il progetto svilupperà alcune linee-guida che definiranno:
• le modalità di selezione dei pazienti per l'accesso allo studio;
• il percorso di consulenza genetica
• il modello di consenso informato;
• le metodologie di indagine molecolare per la ricerca di mutazioni nei geni TET2 e V617F del gene JAK2;
L'obiettivo finale del progetto è comprendere i meccanismi che precedono la manifestazione clinica della leucemia. Infatti, sebbene questo studio non abbia lo scopo di individuare le cause della leucemia, l'analisi dei meccanismi di insorgenza ha l'importante finalità futura di costruire maggiori possibilità di cura della malattia. L'individuazione del ruolo delle mutazioni TET2, infatti, potrebbe apportare notevoli migliorie sulla prognosi nelle leucemie mieloidi croniche, anche in associazione alla già nota mutazione V617F del gene JAK2. La conoscenza dei precisi meccanismi molecolari coinvolti nella progressione neoplastica permetterebbe di definire in futuro farmaci in grado di inibire in modo specifico la proliferazione cellulare incontrollata.